Ulm Methadon in der Krebstherapie: Fragen und Antworten

Claudia Friesen von der Uni Ulm forscht seit Jahren an der Verwendung von Methadon in der Krebstherapie.
Claudia Friesen von der Uni Ulm forscht seit Jahren an der Verwendung von Methadon in der Krebstherapie. © Foto: David Nau
Ulm / Stefanie Schmidt / David Nau 08.10.2018
Hilft Methadon gegen Krebs? Die Chemikerin Claudia Friesen aus Ulm forscht daran. Wir haben die Faktenlage zusammengefasst.

Wann und wie wurde entdeckt, dass Methadon Krebszellen absterben lässt?

Am Anfang stand eine Zufallsentdeckung: 2007 untersuchte die Chemikerin Dr. Claudia Friesen, die an der Uni Ulm forscht, im Labor die Wirkungsmechanismen von Opioiden. Dabei arbeitete sie auch mit Leukämiezellen. Denn diese Krebszellen haben besonders viele Rezeptoren, an denen Opioide andocken können. Das ist die Voraussetzung dafür, dass die Substanzen überhaupt auf die Zellen einwirken können.

Bei einem Versuch fügte sie der Petrischale mit den Leukämiezellen auch Methadon hinzu. Das Resultat: Die Krebszellen starben ab. Für Friesen war das selbst eine Überraschung. Nun wollte die Wissenschaftlerin natürlich wissen, warum das so ist und führte weitere Studien durch.

Welche Hinweise auf die Wirksamkeit von Methadon in der Krebstherapie gibt es?

2008 veröffentlichte Claudia Friesen eine Studie über die Wirkung von Methadon auf Leukämiezellen. Sie kam zu dem Schluss, dass die Blutkrebszellen vermehrt absterben und ihre Resistenz gegen die Chemotherapie sinkt, wenn sie mit Methadon behandelt werden.

Genau wie bei ihrer Zufallsentdeckung arbeitete sie dabei mit einer besonderen Art des Methadons: dem D,L-Methadon. Denn Methadon gibt es in zwei verschiedenen Varianten: L-Methadon, das stark schmerzlindernd wirkt und D-Methadon, das ein Hustenblocker ist und gut bei Nervenschmerzen hilft. D,L-Methadon ist ein Gemisch aus diesen beiden Varianten im Verhältnis eins zu eins – ein sogenanntes Racemat.

2013 und 2014 legte die Forscherin zwei Studien nach, in denen sie nachweisen konnte, dass D,L-Methadon die Wirksamkeit von Anti-Krebs-Medikamenten bei der Behandlung bestimmter Hirnkrebszellen (Glioblastome) und Leukämiezellen verstärkt. Dabei arbeitet sie erneut mit Zellkulturen und führte auch Experimente an Mäusen durch.

2017 werteten Forscher der Berliner Charitè die Fälle von 27 Hirntumorpatienten aus, die von ihrem Onkologen ein halbes Jahr lang zusätzlich zur Chemotherapie mit Methadon gegen Schmerzen behandelt wurden. Bei dieser Studie stand vor allem die Frage im Vordergrund, ob diese Kombination für die Patienten überhaupt verträglich ist. Das Ergebnis: Bedenkliche Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen gab es nicht. Allerdings klagten mehrere Patienten vor allem zu Beginn der Therapie über Übelkeit und Verstopfung. Die Wiederkehrwahrscheinlichkeit der Tumore war durch die Methadongabe insgesamt leicht verringert, aber nicht signifikant.

Kein signifikanter Nachweis für Wirksamkeit bei Menschen

Als Nachweis dafür, dass Methadon nicht nur in Zellkulturen und Tierversuchen, sondern auch beim Menschen gegen Krebs wirkt, ist die Studie allerdings nicht signifikant. Das sagen die Autoren der Studie  selbst. Dafür sei unter anderem die Zahl der untersuchten Patienten viel zu klein Zu beachten ist außerdem, dass es um eine sogenannte retrospektive Studie handelt. Es wurden also Daten ausgewertet, die zu Beginn der Studie bereits vorlagen. Anders als bei einer prospektiven Studien, in der die Daten erst während der Studie entstehen, um damit eine bestimmte Hypothese zu überprüfen.

2018 erregte Wolfgang Wick, Direktor der neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg, mit einer Studie zu Methadon in der Krebstherapie Aufsehen. Er behandelte Gehirntumorzellen mit L-Methadon und Chemotherapie (Temozolomid) und kam zu dem Ergebnis, dass das Methadon das Absterben der Krebszellen nicht verstärkt.

Claudia Friesen übte allerdings Kritik, da Wick L-Methadon und nicht das Racemat verwendet hat. Das D-Methadon habe den Vorteil, dass es das Herunterregulieren der Opiodrezeptoren auf der Zelloberfläche, die durch das L-Methadon entstehen kann, verhindere, sagt Friesen.

Außerdem habe er mit Zellkulturen gearbeitet, die nicht genügend Rezeptoren für Opioide besitzen, nicht die Wirkung unterschiedlicher Methadon-Konzentrationen untersucht und mit Tenozolomid ein Chemotherapeutikum verwendet, das erst nach der Verstoffwechslung seine Wirkung entfaltet.

Neben den Experimenten im Labor machten vor allem Berichte über schwerkranke Krebspatienten, die anscheinend erfolgreich mit einer Kombination aus Methadon und Chemotherapie behandelt wurden, Furore. Davon berichtete Claudia Friesen zum Beispiel im vergangenen Jahr (2017) in der Sendung „Stern-TV“.

Dort erwähnte sie unter anderem, dass sie von 350 Patienten wisse, bei deren Metastasen sich nach der Einnahme von Methadon deutlich zurückgebildet hätten. Unterstützung bekam sie dabei von dem Palliativ-Mediziner Dr. Hans-Jörg Hilscher. Er erzählte, dass er seit fast 20 Jahren bei Krebspatienten Methadon als Schmerzmittel einsetzt. Dabei sei ihm aufgefallen, dass die Krankheitsverläufe bei den Methadon-Patienten oft besonders positiv gewesen seien.

Wieso gibt es Kritik?

Seit Claudia Friesen verstärkt mit ihren Forschungsergebnissen an die Öffentlichkeit geht und auch in Fernsehsendungen über Fälle von schwerkranken Krebspatienten berichtet hat, denen Methadon geholfen habe, gibt es von Fachgesellschaften, Kollegen und auch der Uniklinik Ulm viel Kritik.

Der Tenor: Die bisherigen Ergebnisse aus der Methadonforschung seien reine Grundlagenforschung, aus der sich wissenschaftlich fundiert keinerlei Aussagen machen lassen, ob Methadon auch beim Menschen gegen Krebs wirkt. Von 5000 bis 10.000 Substanzen, die im Labor und im Tierversuch erfolgreich sind, funktioniere am Ende lediglich eine einzige auch wirklich beim Menschen.

Für Methadon in der Krebstherapie gibt es bisher noch keine klinischen Studien, die die Wirksamkeit wissenschaftlich stichfest beweisen. Diese Studien werden auch von Claudia Friesen immer wieder gefordert. Dass für die positiven Krankheitsverläufen von Patienten, die Claudia Friesen gesammelt hat, wirklich das Methadon verantwortlich ist, lässt sich bisher nicht objektiv überprüfen.

Eine Möglichkeit, dies zu tun, wäre eine so genannte Best-Case –Study. Bei einer solchen Studie werden alle Fälle, die behandelnde Ärzte für besonders gute Beispiele eines Therapieerfolges halten, nach bestimmten Kriterien ausgewertet. So könnte man zumindest unter Umständen zu einer orientierenden Bewertung kommen, solange noch keine Ergebnisse aus klinischen Studien vorliegen.

Was sind die Risiken einer Methadon-Gabe?

Ärzte befürchten, dass verzweifelte Patienten Methadon anwenden könnten, ohne es dem behandelnden Onkologen zu sagen und es so zu gefährlichen Wechselwirkungen oder Überdosierungen kommen könnte. Denn seit das Thema Methadon in der Krebstherapie öffentliche Aufmerksamkeit erregt hat, fragen wohl immer mehr Patienten nach dem Medikament, aber nur wenige Onkologen verschreiben es. Darauf lässt zumindest eine Umfrage der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) unter ihren Mitgliedern schließen.

Kritiker betonen auch, dass gerade Methadon kein ungefährliches Medikament sei, das bisher lediglich zur Schmerzbehandlung oder zum Heroin-Entzug zugelassen ist. Die Hürden bis zur Zulassung für ein weiteres Anwendungsgebiet sind hoch.

Ist Methadon also gefährlich?

In Deutschland wird das Racemat hauptsächlich zur Heroin-Substitution eingesetzt. Für Schmerzen empfehlen die Richtlinien L-Methadon, das als Fertigmedikament erhältlich ist und eine stärkere schmerzlindernde Wirkung hat, als das Racemat.

Aber auch das Racemat kann Tumorschmerzen lindern. Das Racemat gibt es in Deutschland allerdings im Unterschied zu anderen europäischen Ländern nicht als Fertigarzneimittel. Auf ärztliche Verordnung hin wird es für Patienten individuell in der Apotheke gemischt. Anders als Fertigarzneimittel haben diese individuellen Arzneimischungen keine zulässigen Indikationen – ein Arzt kann sie also höchstens „off-label“ verschreiben.

Die Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin warnt jedoch vor einem leichtfertigen Umgang mit dem Medikament: D,L-Methadon sei – selbst im Vergleich zu anderen Opioiden – ein Medikament mit besonders komplexer Wirkungsweise und habe deswegen auch verstärkt Nebenwirkungen: Es werde unter anderem von Patient zu Patient unterschiedlich schnell abgebaut. Deshalb könne es schnell zu einer Überdosierung und gefährlichen Herzrhythmusstörungen kommen. D,L-Methadon sei denn auch das Arzneimittel mit dem höchsten Fatal Toxicity Index, das heißt gemessen am Verbrauch kommt es mit diesem Medikament im Vergleich zu anderen Arzneien zu den meisten Fällen von tödlicher Überdosis.

Patienten sollten kein Risiko eingehen

Der Konsens der Fachgesellschaften: Weil noch nicht nachgewiesen ist, dass Methadon beim Menschen gegen Krebs hilft, sollten Krebspatienten nicht das Risiko einer Behandlung mit dem Medikament eingehen. Und auch bei der Schmerzbehandlung sei Methadon ein Opioid der zweiten Wahl – wenn andere Opioide nicht wirken oder zu starke Nebenwirkungen haben.

Der mit Methadon erfahrene Hans-Jörg Hilscher widerspricht diesen Einschätzungen: In der Schmerztherapie werde Methadon in niedrigerer Dosierung eingesetzt als bei der Drogen-Ersatztherapie, argumentiert er. Nur bei einer falschen Dosierung könnten deshalb gefährliche Nebenwirkungen wie potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen eintreten. Er behandle Tumorschmerzen schon seit 20 Jahren bevorzugt mit Methadon, weil es seiner Meinung nach von allen Opioiden am einfachsten zu handhaben sei .

Zwei retrospektive US-amerikanischen Studien haben untersucht, ob Patienten, die Methadon als Schmerzmittel bekommen, häufiger sterben als Patienten, denen Morphin verabreicht wird. Die Forscher kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen. Eine im vergangenen Jahr in Deutschland erschienene Studie kommt zu dem Schluss, dass es Hinweise darauf gibt, dass Methadon bei der Behandlung von Tumorschmerzen sicher anzuwenden ist. Allerdings brauche es weitere Studien, die sich mit der richtigen Dosierung, der Wirkung bei unterschiedlichen Patienten und möglichen Wechselwirkungen befassen.

Eines ist aber auf jeden Fall sicher: Methadon sollte immer nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit dem Medikament hat, angewendet werden.

Warum braucht man klinische Studien?

Bevor ein Arzneimittel für einen bestimmten Anwendungsbereich zugelassen wird, muss es nacheinander bestimmte Prüfungsphasen durchlaufen, in denen Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments unter wissenschaftlichen Bedingungen getestet werden. In einer Phase-1-Studie wird ein neues Medikament zum ersten Mal an – in der Regel gesunden – Menschen erprobt. Dabei wird vor allem überprüft, ob das Medikament verträglich und sicher ist. Daran schließt sich eine Phase-2-Studie an. Teilnehmer sind bei einer solchen Studie erstmals Patienten. Im Mittelpunkt stehen nun neben der Verträglichkeit auch die richtige Dosierung und die Wirksamkeit.

Entscheidend für die Zulassung eines Medikaments für einen bestimmten Anwendungsbereich ist die Phase-3-Studie, in der die signifikante Wirkung eines Arzneimittel an einer großen Gruppe Patienten (mehrere tausend) und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten überprüft werden. Dies kann Jahre dauern.

Welche Bedingungen muss eine klinische Studie erfüllen?

Bei klinischen Studien der Phasen 2 und 3 werden die teilnehmenden Patienten in der Regel zufällig in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe wird mit dem Wirkstoff, der auf dem Prüfstand steht, behandelt.

Die andere mit einem Placebo oder einer gängigen Standardtherapie. Ansonsten bekommen beide Gruppen die gleiche Therapie. Entscheidend ist dabei, dass weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte wissen, welcher Patient zu welcher Gruppe gehört.

Sind klinische Studien in Aussicht?

Bei der Deutschen Krebshilfe sind bisher zwei Studienvorschläge zur Prüfung eingereicht worden: eine möchte die Behandlung von Hirntumoren mit Methadon untersuchen (Uni Heidelberg), die andere die Behandlung von Darmtumoren (Uni Ulm).

Ob die Studien genehmigt werden, steht noch nicht fest. Bis es handfeste Ergebnisse gibt, wird es aber auf alle Fälle noch Jahre dauern.

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