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Die Agenten Matt (Josh Brolin) und Alejandro (Benicio Del Toro) kehren zurück an die US mexikanische Grenze. Hier eskaliert der Drogenkrieg, seit die mexikanischen Kartelle begonnen haben, Terroristen über die Grenze in die USA einzuschleusen. Um von US Seite aus im Gegenschlag einen Krieg der verfeindeten Drogenkartelle anzuzetteln, soll die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführt werden. Mit dem hat Alejandro jedoch noch eine ganz andere Rechnung offen...

Zwei Jahre nach ihrem letzten Einsatz sind FBI-Agent Matt Graver (Josh Brolin) und Auftragskiller Alejandro Gillick (Benicio Del Toro) erneut an der amerikanisch-mexikanischen Grenze unterwegs. Dort herrscht mittlerweile vollkommener Ausnahmezustand. Terroristen schleusen ihre Anhänger massenweise unbemerkt in die USA, wo diese blutige Anschläge verüben. Als ein Selbstmordattentäter in einem Kaufhaus zahlreiche Zivilisten ermordet, soll Alejandro einschreiten. Für Matt soll er einen Krieg zwischen den verschiedenen Drogenkartellen vom Zaun brechen. Um das zu erreichen, will er Isabela (Isabela Moner) entführen, die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes. Außerdem hat Alejandro noch eine private Rechnung mit Reyes offen, die er in der Gunst der Stunde begleichen will...